Efects of volatile and intravenous anesthetics on postoperative cognitive dysfunction: a mechanistic review

Não é delirium! É distúrbio cognitivo no posoperatório, você sabe a diferença?

Aspecto	Delirium Pós-Operatório	Disfunção Cognitiva Pós-Operatória
Início	Agudo (horas a dias)	Gradual ou pode ser notado após dias/semanas
Curso	Flutuante	Mais estável
Consciência	Alterada (reduzida ou aumentada)	Geralmente preservada
Atenção	Severamente prejudicada	Pode estar prejudicada mas menos severa
Duração	Dias a semanas	Pode persistir meses ou anos
Reversibilidade	Frequentemente reversível	Pode ser irreversível

Introdução

A Disfunção Cognitiva Pós-Operatória (POCD) é uma complicação neurológica que pode aparecer depois de uma cirurgia, funcionando como um “bug” temporário ou até permanente no cérebro. Ela bagunça principalmente a memória, a atenção e a velocidade com que a gente processa informações. O problema é especialmente comum e preocupante em pacientes idosos 👵👴, afetando de forma significativa a sua recuperação e a qualidade de vida no geral. A grande questão que este artigo investiga é como os anestésicos — tanto os que inalamos (voláteis) quanto os que recebemos na veia (intravenosos) — influenciam o aparecimento da POCD. Para isso, os autores mergulham nos mecanismos biológicos por trás do problema, como a neuroinflamação (uma espécie de “incêndio” no cérebro) e o estresse oxidativo (o “enferrujamento” das células). O objetivo final é usar todo esse conhecimento para criar estratégias de anestesia personalizadas, escolhendo a melhor droga para cada paciente e, assim, proteger ao máximo a função cognitiva 🧠✅.

Metodologia

Busca estruturada e bem completa em grandes bancos de dados acadêmicos, como o PubMed, Web of Science e Scopus, procurando por publicações até março de 2025. A “isca” para pescar os artigos certos foram combinações de palavras-chave como: “disfunção cognitiva pós-operatória”, “anestésicos voláteis”, “anestésicos intravenosos”, “mecanismo”, “neuroinflamação” e “estresse oxidativo”.

O que entrou na rede (critérios de inclusão) ✅: Foram selecionados estudos pré-clínicos (em laboratório), pesquisas translacionais (que fazem a ponte entre a ciência básica e a prática clínica) e investigações clínicas revisadas por outros cientistas, que ajudassem a entender os mecanismos moleculares de como a anestesia afeta a POCD.
O que ficou de fora (critérios de exclusão) ❌: Editoriais, resumos de congressos, artigos que não estivessem em inglês e estudos que não tivessem relevância para os mecanismos da doença foram descartados.

Características da disfunção cognitiva pós-operatória

A POCD não é um problema raro, especialmente em certos cenários, e na prática até comum, sendo subdiagnosticado. Em cirurgias de alto risco, como as cardíacas 🫀 e as ortopédicas 🦴, a incidência logo após a operação pode atingir de 25% a 50% dos pacientes. Os idosos são o grupo de maior risco, principalmente por causa de mudanças naturais do envelhecimento, como um sistema nervoso que já é um pouco mais inflamado, uma circulação cerebral menos eficiente e uma “reserva cognitiva” (a capacidade do cérebro de aguentar o tranco) menor. Fatores como ter diabetes, hipertensão, histórico familiar de Alzheimer ou ser fumante também aumentam significativamente as chances. Mas quais são os sintomas?

Os sintomas são bem variados e afetam a vida diária:

Memória 📝: Dificuldade para lembrar eventos recentes ou para aprender coisas novas.
Atenção e Processamento ⏳: Problemas para manter o foco em tarefas complexas, se distrair com facilidade e sentir que o raciocínio está mais lento.
Função Executiva 📋: Dificuldade para resolver problemas e coordenar tarefas.
Linguagem e Humor 🗣️😔: Vocabulário limitado, dificuldade para se expressar e, frequentemente, sintomas de ansiedade, depressão e instabilidade emocional, que podem piorar ainda mais a cognição.

Pegaram? A disfunção cognitiva posoperatória inclui até depressão no POSOP e pode durar baaastante tempo, até 1 anos após.

Para fazer o diagnóstico, os médicos usam testes neuropsicológicos, como o MoCA (Avaliação Cognitiva de Montreal) e o MMSE (Mini Exame do Estado Mental). Além disso, tecnologias de imagem como a ressonância magnética funcional (fMRI) e o PET scan podem mostrar alterações na atividade e na estrutura de áreas cerebrais importantes, como o hipocampo e o córtex pré-frontal.

Mecanismos potenciais da disfunção cognitiva pós-operatória

A POCD é resultado de uma tempestade perfeita de eventos biológicos no cérebro. O principal gatilho é a neuroinflamação 🔥. É a lactose, gluten e carboidrato que fazem isso? Não, né, não somos médicos pilantrinhas. Funciona assim: a cirurgia, por ser um trauma para o corpo, gera uma resposta inflamatória sistêmica. Essa inflamação consegue enfraquecer e atravessar a barreira hematoencefálica. Uma vez lá dentro, fatores inflamatórios e células imunes que vieram de fora do cérebro ativam as “células policiais” locais, as microglias. Essas microglias ativadas liberam uma enxurrada de citocinas pró-inflamatórias, como a Interleucina (IL)-1β, o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) e a IL-6. Isso não só danifica os neurônios diretamente, como também cria um ciclo vicioso, onde mais inflamação gera mais ativação de microglias.

Se você quiser visualizar esse processo, a Figura 1 do artigo é excelente para entender essa cascata inflamatória!

Outros mecanismos importantes incluem:

Estresse Oxidativo 💥: O estresse da cirurgia aumenta a produção de “lixo” celular chamado Espécies Reativas de Oxigênio (ROS). Esse lixo danifica as mitocôndrias, ativa a morte celular e prejudica os neurônios. Pacientes com POCD frequentemente mostram uma capacidade antioxidante reduzida.
Vulnerabilidade Regional 🎯: O hipocampo (centro da memória) e o córtex pré-frontal (centro do planejamento e decisão) são as regiões mais afetadas.
Desequilíbrio de Neurotransmissores 🧪: Ocorre um desbalanço químico. O excesso de glutamato pode ser tóxico para os neurônios, enquanto a diminuição de GABA pode causar ansiedade e déficits cognitivos. Níveis reduzidos de acetilcolina e dopamina também estão ligados a problemas de aprendizado e memória.

Mecanismos e efeitos dos anestésicos voláteis na disfunção cognitiva pós-operatória

Os anestésicos inalatórios, como o sevoflurano e o isoflurano, são super comuns na prática clínica, mas a ciência mostra que eles podem ter um lado negativo para o cérebro 💨. Apesar de agirem nos receptores GABA e NMDA para nos fazer “dormir”, eles também causam efeitos colaterais:

Aumentam a Neuroinflamação: Ambos podem ativar as microglias e aumentar os níveis daquelas citocinas inflamatórias (IL-1β, TNF-α, IL-6), piorando o “incêndio” no cérebro e comprometendo a barreira hematoencefálica. O sevoflurano, em particular, mostrou agravar a inflamação no hipocampo de ratos idosos, o que reforça a vulnerabilidade dos mais velhos.
Prejudicam as Mitocôndrias: O isoflurano atrapalha a “reciclagem” de mitocôndrias danificadas (um processo chamado mitofagia) e reduz sua capacidade de gerar energia. O sevoflurano ativa uma estrutura chamada inflamassoma NLRP3 e também prejudica a mitofagia.
Induzem Morte Celular e Patologia Semelhante ao Alzheimer: O sevoflurano pode causar um tipo de morte celular ligada ao ferro, a ferroptose, no hipocampo. Além disso, estudos mostram que o isoflurano pode aumentar o acúmulo da proteína Aβ e o sevoflurano pode aumentar a hiperfosforilação da proteína Tau, duas marcas registradas da Doença de Alzheimer.

*OBS: Cuidado, os dados trazidos até o momento são em ratos! E vc? É um homem ou um rato? É brincadeira, mas é verdade. Lembram do composto A e o sevoflurano? Em ratos pode parar o rim com o seu acúmulo, em humanos pode… pode nada, ele não faz nada.

Análise mecanística da disfunção cognitiva pós-operatória por anestésicos intravenosos

Os anestésicos na veia 💉 apresentam um quadro mais complexo e, em alguns casos, bem mais promissor.

Propofol: É o mais famoso e tem um efeito duplo 🎭. Ele age potencializando o receptor GABA-A. Em doses moderadas, ele pode até ser neuroprotetor, suprimindo a liberação de citocinas. Contudo, em doses altas ou quando usado por muito tempo, o propofol pode se tornar vilão: ele prejudica a função mitocondrial, aumenta o estresse oxidativo (ROS) e atrapalha a plasticidade sináptica. Também já foi ligado ao acúmulo das proteínas Aβ e Tau.
Etomidato: Embora seja bom para manter a pressão arterial estável, ele tem um lado ruim: suprime a produção de cortisol (o hormônio do estresse) e ativa microglias e astrócitos, causando neuroinflamação.
Dexmedetomidina: Essa é a grande estrela ⭐ do grupo quando o assunto é proteção cerebral. Ela age em um receptor diferente (agonista alfa-2 adrenérgico) e demonstrou ter múltiplos benefícios:
- Anti-inflamatória: Inibe vias inflamatórias importantes (como a NF-κB) e reduz a liberação de TNF-α e IL-1β.
- Anti-morte celular (apoptose): Aumenta a proteína protetora Bcl-2 e diminui fatores pró-morte como as caspases.
- Antioxidante e Protetora Mitocondrial: Reduz o estresse oxidativo e preserva a função das mitocôndrias.
- Evidência Clínica Robusta: Uma meta-análise de 13 ensaios clínicos mostrou que a dexmedetomidina tem uma vantagem estatística significativa na prevenção de POCD em idosos. Um outro estudo mostrou que uma infusão contínua de 0.5 μg/(kg/h) durante uma cirurgia de vesícula reduziu a POCD e a dor pós-operatória em pacientes idosos.

*Obs: Cuidado novamente, nessa revisão tem muito artigo experimental, em ratos, etc. Os estudos com precedex, apesar de eu defender a droga, são muuuuito controversos, e pra bater o martelo precisaríamos ver como foi essa metaanalise.

Análise comparativa de anestésicos voláteis e intravenosos

Colocando os dois tipos lado a lado, as diferenças ficam claras, em estudos experimentais. Os anestésicos voláteis têm uma ação mais ampla e difusa no cérebro, enquanto os intravenosos tendem a ser mais seletivos, agindo em vias mais específicas.

A Figura 2 do artigo mostra isso de forma visualmente perfeita, vale a pena conferir!

Os dados clínicos reforçam essa diferença. Uma grande meta-análise que incluiu 34 estudos e 4.314 pacientes idosos revelou as seguintes taxas de incidência de POCD:

Anestésicos Voláteis:24% para sevoflurano e 28,3% para desflurano.
Anestésicos Intravenosos:16,8% para propofol e apenas 12,9% para dexmedetomidina.

A conclusão parece simples: os anestésicos intravenosos parecem ser mais seguros e podem reduzir significativamente a chance de POCD. Estudos adicionais mostram que, em cirurgias cardíacas, o propofol foi superior ao sevoflurano, resultando em menos marcadores de lesão cerebral no sangue. Além disso, a dexmedetomidina mostrou ser capaz de proteger o cérebro até mesmo quando o sevoflurano é usado, diminuindo a inflamação. Para um resumo completo e direto ao ponto dessa comparação, a

Tabela 1 do artigo é a melhor fonte que você vai encontrar.

Fatores de Risco para a Disfunção Cognitiva Pós-Operatória

A anestesia não é a única culpada. Vários outros fatores aumentam o risco ⚠️ de alguém desenvolver POCD:

Fatores do Paciente: Idade avançada, ter algum comprometimento cognitivo prévio (mesmo que leve, e possivelmente esse é o mais importante), baixo nível de escolaridade, e comorbidades como diabetes, hipertensão e doença cardiovascular aumentam muito a suscetibilidade.
Fatores da Cirurgia: O tipo e a duração da cirurgia são cruciais, por isso, aquele estudo citado ali em cima, da colecistectomia, soa meio estranho, uma cirurgia de baixo risco para DCPO, você precisaria de um n bem grande de paciente para abrir estática, e não temos esse n grande, foi apenas 97 pacientes. Cirurgias maiores e mais traumáticas — especialmente cardíacas, ortopédicas e torácicas — estão associadas a uma incidência bem mais alta de POCD.
Fatores Perioperatórios: Questões que ocorrem durante e ao redor da cirurgia, como profundidade excessiva da anestesia, episódios de pressão arterial muito baixa (hipotensão), baixa oxigenação (hipoxemia) e controle inadequado da glicose, podem contribuir para a lesão nos neurônios. O uso de monitores como o BIS (índice bispectral) pode ajudar a individualizar a dose da anestesia e reduzir esse risco.

Direções de pesquisa emergentes e aplicações de tecnologias de ponta

A luta contra a POCD está ficando cada vez mais tecnológica 🚀. As novas fronteiras da pesquisa incluem:

Abordagens Multi-ômicas 🧬: Em vez de olhar uma coisa de cada vez, os cientistas estão integrando dados de genômica, transcriptômica (genes ativos), proteômica (proteínas) e metabolômica (metabólitos) para ter uma visão completa do que acontece no nível molecular. Já se sabe, por exemplo, que o alelo APOE ε4, um fator de risco para Alzheimer, também aumenta a chance de POCD.
Neuroimagem Avançada 🧠: Técnicas como fMRI e PET estão sendo usadas não só para diagnosticar, mas para entender os mecanismos em tempo real. A fMRI pode mostrar quais redes cerebrais estão com a “conexão” prejudicada , enquanto o PET pode detectar diretamente a neuroinflamação no cérebro.
Inteligência Artificial (IA) 🤖: A IA está sendo usada para criar modelos preditivos poderosos. Ao analisar uma grande quantidade de dados do paciente (características clínicas, exames de imagem, dados genéticos), um algoritmo pode calcular o risco individual de POCD antes mesmo da cirurgia, ajudando a equipe médica a planejar intervenções preventivas.

Conclusão

Para amarrar tudo, aqui vai a síntese final do artigo em tópicos:

O Problema Central: A POCD é uma desordem neurológica complexa e comum, com um impacto significativo na qualidade de vida, especialmente dos idosos.
Principal Mecanismo: A neuroinflamação, desencadeada pelo trauma cirúrgico e pela resposta imune do corpo, é o pilar central da doença, levando à disfunção dos neurônios.
O Veredito dos Anestésicos: Anestésicos voláteis (sevoflurano, isoflurano) PARECEM aumentar o risco de POCD por meio de mecanismos inflamatórios e neurotóxicos. Anestésicos intravenosos, por outro lado, parecem mais seguros, com a dexmedetomidina se destacando como um agente neuroprotetor com forte evidência clínica.
Fatores de Risco: O risco não vem só da anestesia, mas de uma combinação de fatores do paciente (idade, comorbidades) e da cirurgia (tipo, duração).
O Futuro da Prevenção: O caminho para vencer a POCD passa pela medicina de precisão, usando tecnologias de ponta como multi-ômicas e inteligência artificial para criar modelos de risco e guiar intervenções personalizadas e mais seguras para cada paciente.